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Comment cartographier un cerveau de mouche en 20 millions d’étapes faciles

Le cerveau d’une mouche des fruits a la taille d’une graine de pavot et est à peu près aussi facile à ignorer.

“La plupart des gens, je pense, ne pensent même pas à la mouche comme ayant un cerveau”, a déclaré Vivek Jayaraman, neuroscientifique au Janelia Research Campus du Howard Hughes Medical Institute en Virginie. “Mais, bien sûr, les mouches mènent des vies assez riches.”

Les mouches sont capables de comportements sophistiqués, y compris la navigation dans des paysages divers, bagarre avec des rivaux et sérénade des partenaires potentiels. Et leurs cerveaux de la taille d’un grain sont extrêmement complexes, contenant quelque 100 000 neurones et des dizaines de millions de connexions, ou synapses, entre eux.

Depuis 2014, une équipe de scientifiques de Janelia, en collaboration avec chercheurs chez Google, ont cartographié ces neurones et synapses dans le but de créer un schéma de câblage complet, également connu sous le nom de connectome, du cerveau de la mouche des fruits.

Le travail, qui se poursuit, est long et coûteux, même à l’aide d’algorithmes d’apprentissage automatique de pointe. Mais les données qu’ils ont publiées jusqu’à présent sont étonnantes dans leurs détails, composant un atlas de dizaines de milliers de neurones noueux dans de nombreuses zones cruciales du cerveau des mouches.

Et maintenant, dans un énorme nouveau papier, étant publié mardi dans la revue eLife, les neuroscientifiques commencent à montrer ce qu’ils peuvent en faire.

En analysant le connectome d’une petite partie du cerveau de la mouche – le complexe central, qui joue un rôle important dans la navigation – le Dr Jayaraman et ses collègues ont identifié des dizaines de nouveaux types de neurones et localisé des circuits neuronaux qui semblent aider les mouches à se frayer un chemin. à travers le monde. Le travail pourrait finalement aider à comprendre comment toutes sortes de cerveaux d’animaux, y compris le nôtre, traitent un flot d’informations sensorielles et les traduisent en actions appropriées.

C’est aussi une preuve de principe pour le jeune domaine de la connectomique moderne, qui s’est construit sur la promesse que la construction de diagrammes détaillés du câblage du cerveau rapporterait des dividendes scientifiques.

“C’est vraiment extraordinaire”, a déclaré le Dr Clay Reid, chercheur principal à l’Allen Institute for Brain Science à Seattle, à propos du nouvel article. “Je pense que quiconque le regarde dira que la connectomique est un outil dont nous avons besoin en neurosciences – point final.”

Le seul connectome complet du règne animal appartient à l’humble ver rond, C. elegans. Le biologiste pionnier Sydney Brenner, qui remportera plus tard un prix Nobel, a lancé le projet dans les années 1960. Sa petite équipe a passé des années dessus, utilisant des stylos de couleur pour tracer les 302 neurones à la main.

“Brenner s’est rendu compte que pour comprendre le système nerveux, il fallait connaître sa structure”, a déclaré Scott Emmons, neuroscientifique et généticien à l’Albert Einstein College of Medicine, qui a ensuite utilisé des techniques numériques pour créer de nouveaux connectomes de C. elegans. « Et c’est vrai dans toute la biologie. La structure est si importante.

Brenner et ses collègues ont publié leur papier de référence, qui comptait 340 pages, en 1986.

Mais le domaine de la connectomique moderne n’a décollé que dans les années 2000, lorsque les progrès de l’imagerie et de l’informatique ont finalement permis de cartographier les connexions dans des cerveaux plus gros. Ces dernières années, des équipes de recherche du monde entier ont commencé à assembler des connectomes de poisson zèbre, d’oiseaux chanteurs, de souris, d’humains et plus encore.

Lors de l’ouverture du Janelia Research Campus en 2006, Gerald Rubin, son directeur fondateur, a jeté son dévolu sur la mouche des fruits. “Je ne veux offenser aucun de mes collègues vermifuges, mais je pense que les mouches sont le cerveau le plus simple qui a un comportement intéressant et complexe”, a déclaré le Dr Rubin.

Plusieurs équipes différentes de Janelia se sont lancées dans des projets de connectomes volants au cours des années suivantes, mais le travail qui a conduit au nouveau document a commencé en 2014, avec le cerveau d’une seule mouche des fruits femelle âgée de cinq jours.

Les chercheurs ont découpé le cerveau de la mouche en plaques, puis ont utilisé une technique connue sous le nom de microscopie électronique à faisceau d’ions focalisés pour les imager, couche par couche minutieuse. Le microscope fonctionnait essentiellement comme une très petite lime à ongles très précise, limant une couche extrêmement fine du cerveau, prenant une photo du tissu exposé, puis répétant le processus jusqu’à ce qu’il ne reste plus rien.

“Vous visualisez et coupez simultanément de petites tranches du cerveau de la mouche, de sorte qu’elles n’existent plus une fois que vous avez terminé”, a déclaré le Dr Jayaraman. « Donc, si vous gâchez quelque chose, vous avez terminé. Votre oie est cuite – ou votre cerveau de mouche est cuit.

L’équipe a ensuite utilisé un logiciel de vision par ordinateur pour assembler les millions d’images résultantes en un seul volume tridimensionnel et l’a envoyé à Google. Là, les chercheurs ont utilisé des algorithmes avancés d’apprentissage automatique pour identifier chaque neurone individuel et tracer ses branches de torsion.

Enfin, l’équipe de Janelia a utilisé des outils de calcul supplémentaires pour localiser les synapses, et les chercheurs humains ont relu le travail des ordinateurs, corrigeant les erreurs et affinant les schémas de câblage.

L’an dernier, les chercheurs publié le connectome pour ce qu’ils appelaient « l’hémicéphalie », une grande partie du cerveau central de la mouche, qui comprend des régions et des structures cruciales pour le sommeil, l’apprentissage et la navigation.

Le connectome, accessible gratuitement en ligne, comprend environ 25 000 neurones et 20 millions de synapses, bien plus que le connectome de C. elegans.

“C’est une augmentation spectaculaire”, a déclaré Cori Bargmann, neuroscientifique à l’Université Rockefeller de New York. “C’est un pas énorme vers l’objectif de travailler sur la connectivité du cerveau.”

Une fois le connectome hémicérébral prêt, le Dr Jayaraman, un expert en neurosciences de la navigation des mouches, était impatient de se plonger dans les données sur le complexe central.

La région du cerveau, qui contient près de 3 000 neurones et est présente chez tous les insectes, aide les mouches à construire un modèle interne de leur relation spatiale avec le monde, puis à sélectionner et exécuter des comportements adaptés à leur situation, comme chercher de la nourriture lorsqu’elles ont faim.

« Vous me dites que vous pouvez me donner le schéma de câblage pour quelque chose comme ça ? » dit le Dr Jayaraman. “C’est un meilleur espionnage industriel que ce que vous pourriez obtenir en obtenant des informations sur l’iPhone d’Apple.”

Lui et ses collègues se sont penchés sur les données du connectome, étudiant comment les circuits neuronaux de la région étaient assemblés.

Par exemple, Hannah Haberkern, associée postdoctorale dans le laboratoire du Dr Jayaraman, a analysé les neurones qui envoient des informations sensorielles au corps ellipsoïde, une structure en forme de beignet qui agit comme la boussole interne de la mouche.

Le Dr Haberkern a découvert que les neurones connus pour transmettre des informations sur la polarisation de la lumière – un signal environnemental global que de nombreux animaux utilisent pour la navigation – établissent plus de connexions avec les neurones de la boussole que les neurones qui transmettent des informations sur d’autres caractéristiques visuelles et repères.

Les neurones dédiés à la polarisation de la lumière se connectent également – et sont capables d’inhiber fortement – les cellules cérébrales qui fournissent des informations sur d’autres signaux de navigation.

Les chercheurs émettent l’hypothèse que les cerveaux des mouches peuvent être câblés pour donner la priorité aux informations sur l’environnement mondial lorsqu’ils naviguent – mais aussi que ces circuits sont flexibles, de sorte que lorsque ces informations sont inadéquates, ils peuvent accorder plus d’attention aux caractéristiques locales du paysage. “Ils ont toutes ces stratégies de repli”, a déclaré le Dr Haberkern.

D’autres membres de l’équipe de recherche ont identifié des voies neuronales spécifiques qui semblent bien adaptées pour aider la mouche à suivre l’orientation de sa tête et de son corps, à anticiper son orientation future et sa direction de déplacement, à calculer son orientation actuelle par rapport à un autre emplacement souhaité, puis à se déplacer dans cette direction. .

Imaginez, par exemple, qu’une mouche affamée abandonne temporairement une banane pourrie pour voir si elle peut préparer quelque chose de mieux. Mais après quelques minutes (littéralement) infructueuses d’exploration, il veut revenir à son précédent repas.

Les données du connectome suggèrent que certaines cellules cérébrales, techniquement connues sous le nom de neurones PFL3, aident la mouche à effectuer cette manœuvre. Ces neurones reçoivent deux entrées critiques : ils reçoivent des signaux de neurones qui suivent la direction vers laquelle la mouche fait face ainsi que de neurones qui peuvent garder un œil sur la direction de la banane.

Après avoir reçu ces signaux, les neurones PFL3 envoient leur propre message à un ensemble de neurones en rotation qui incitent la mouche à virer dans la bonne direction. Le dîner est de nouveau servi.

“Être capable de retracer cette activité à travers ce circuit – du retour sensoriel au moteur en passant par ce circuit intermédiaire complexe – est vraiment incroyable”, a déclaré Brad Hulse, chercheur dans le laboratoire du Dr Jayaraman qui a dirigé cette partie de l’analyse. Le connectome, a-t-il ajouté, “nous a montré beaucoup plus que nous ne le pensions”.

Et le document du groupe – dont une ébauche comprend 75 figures et s’étend sur 360 pages – n’est que le début.

“Cela fournit vraiment cette vérité fondamentale pour explorer davantage cette région du cerveau”, a déclaré Stanley Heinze, expert en neurosciences des insectes à l’Université de Lund en Suède. « C’est juste extrêmement impressionnant.

Et tout simplement énorme. “Je ne le traiterais pas vraiment comme un papier mais plutôt comme un livre”, a déclaré le Dr Heinze.

En fait, le papier est si gros que le serveur de préimpression bioRxiv a d’abord refusé de le publier, peut-être parce que les administrateurs pensaient — c’est compréhensible — qu’il s’agissait en fait un livre, a déclaré le Dr Jayaraman. (Le serveur a finalement publié l’étude, après quelques jours supplémentaires de traitement, a-t-il noté.)

La publication de l’article dans la revue eLife « a nécessité des autorisations spéciales et des échanges avec le personnel éditorial », a ajouté le Dr Jayaraman.

Il y a des limites à ce qu’un instantané d’un seul cerveau à un moment donné peut révéler, et les connectomes ne capturent pas tout ce qui est intéressant dans un cerveau animal. (Le connectome hémicérébral de Janelia omet les cellules gliales, par exemple, qui effectuent toutes sortes de tâches importantes dans le cerveau.)

Le Dr Jayaraman et ses collègues ont souligné qu’ils n’auraient pas été en mesure de déduire autant du connectome sans des décennies de recherches antérieures, menées par de nombreux autres scientifiques, sur le comportement des mouches des fruits et la physiologie et la fonction de base des neurones, ainsi que les neurosciences théoriques. travail.

Mais les schémas de câblage peuvent aider les chercheurs à étudier les théories existantes et à générer de meilleures hypothèses, en déterminant quelles questions poser et quelles expériences mener.

“Maintenant, ce qui nous enthousiasme vraiment, c’est de reprendre ces idées inspirées par le connectome et de revenir au microscope, de retourner à nos électrodes et d’enregistrer le cerveau et de voir si ces idées sont vraies”, a déclaré le Dr Hulse.

Bien sûr, on pourrait – et certains l’ont fait – demander pourquoi les circuits cérébraux d’une mouche des fruits sont importants.

“On me pose souvent cette question pendant les vacances”, a déclaré le Dr Hulse.

Les mouches ne sont pas des souris, des chimpanzés ou des humains, mais leur cerveau effectue certaines des mêmes tâches de base. Comprendre les circuits neuronaux de base d’un insecte pourrait fournir des indices importants sur la façon dont d’autres cerveaux d’animaux abordent des problèmes similaires, a déclaré David Van Essen, neuroscientifique à l’Université de Washington à St. Louis.

Acquérir une compréhension approfondie du cerveau de la mouche “nous donne également des informations très pertinentes pour la compréhension du cerveau et du comportement des mammifères, et même des humains”, a-t-il déclaré.

Créer des connectomes de cerveaux plus gros et plus complexes sera un énorme défi. Le cerveau de la souris contient environ 70 millions de neurones, le cerveau humain un énorme 86 milliards.

Mais le document central complexe n’est décidément pas un article unique ; Des études détaillées sur les connectomes régionaux de la souris et de l’homme sont actuellement en cours, a déclaré le Dr Reid : « Il y a beaucoup plus à venir. »

Rédacteurs en chef des revues, considérez-vous comme prévenus.


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